12月11日《自然通讯》(Nature Communications)杂志在线发表了我校生殖医学与子代健康全国重点实验室胡志斌、吴鑫和清华大学生命科学院颉伟课题组合作的最新研究论文《相分离蛋白CCER1调控组蛋白向鱼精蛋白的转换以及雄性生育力》(Phase-separated CCER1 coordinates the histone-to-protamine transition and male fertility)。研究发现了睾丸特异表达核内相分离蛋白CCER1，通过调控组蛋白表观遗传修饰、组蛋白到鱼精蛋白转换（HTP）以及染色质浓缩调控精子发育和男性生育力。
精子发生过程中的一个核心事件是鱼精蛋白取代组蛋白来实现精子头部染色质的高度浓缩，而这一过程中组蛋白替代或修饰出现异常可能导致无精子症、少精子症或畸形精子症，继而导致男性不育。液-液相分离（LLPS）是细胞内一些蛋白/核酸或蛋白/蛋白组分间产生的类似水油混合，形成无膜细胞器的现象，近年研究认识到固有无序(IDP) 蛋白聚合物可通过LLPS调节染色质重塑，然而在哺乳动物配子发生过程中从未报道过相关证据。
本项研究在配子发生关键分子筛查的前期基础上（吴鑫课题组，Development，2020；Development 2021 a&2021b），寻找到一个睾丸特异表达、卷曲螺旋富含谷氨酸蛋白分子CCER1，同时在不育人群筛查的研究基础之上（胡志斌课题组，Nature Genetics 2011；Nature Communications 2014），通过全外显子测序分析发现人睾丸特异性表达基因CCER1的外显子功能性变异是非梗阻性无精子症(NOA)患者的重要易感变异。作者们接下来通过构建CCER敲除小鼠，发现雄性不育，精子头部畸形，顶体形态异常。此外，通过吴鑫课题组和颉伟课题组前期合作建立的小鼠精子染色质Hi-C等技术（Molecular Cell，2019），作者们证明CCER1敲除小鼠精子核密度显著降低，HTP过程发生障碍，鱼精蛋白PRM1及PRM2、过渡蛋白TNP1及TNP2在睾丸和成熟精子中水平下降，组蛋白到鱼精蛋白替换不足。本研究发现为阐明精子发生核心机制，探讨人群不育的遗传因素提供了新线索。
生殖医学与子代健康全国重点实验室吴鑫教授课题组博士生秦冬冬，博士生王澍，生殖医学子代健康全国重点实验室顾亚云副教授，复旦大学生殖与发育研究院及附属妇产科医院张宇研究员共同为本文第一署名作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金项目等资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43480-z
